перейти к оглавлению

Иммунотерапия

I. ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ
ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Р . М. Хаитов, Б. В. Пинегин ГНЦ - Институт Иммунологии Минздрава России, г. Москва

Иммуномодуляторы (ИМ)- лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).

Существует две классификации ИМ: по происхождению и по механизму действия. По происхождению ИМ подразделяют на экзогенные, эндогенные и химически чистые. По механизму действия можно выделить ИМ с преимущественным воздействием на Т-, В-системы иммунитета и фагоцитоз. Следует иметь в виду, что любой ИМ, преимущественно влияющий на фагоцитоз, гуморальный или клеточный иммунитет, помимо действия на этот компонент иммунитета, будет оказывать в той или иной степени эффект и на другие компоненты иммунной системы.

ИМ применяют при заболеваниях иммунной системы: иммунодефицитах, аллергических и аутоиммунных процессах. Наиболее целесообразно ИМ назначать при вторичных иммунодефицитах, проявляющихся в виде хронических, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов любой локализации. Наличие таких процессов говорит о существовании в иммунной системе того или иного дефекта и, следовательно, служат основанием для назначения ИМ. Препаратом первого выбора при вторичных иммунодефицитах является отечественный высокоэффективный ИМ последнего поколения полиоксидоний. Применение ИМ при аллергических и аутоиммунных заболеваниях является обоснованным, если течение этих заболеваний осложнено вторичной иммунологической недостаточностью.

Как правило, ИМ назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми средствами. Целесообразным является раннее применение ИМ, с первого дня назначения этиотропных химиотерапевтических средств. Лечение ИМ желательно проводить под контролем оценки параметров иммунной системы.

II. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ - ОСНОВНОЙ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
О. М. Курбачева, ГНЦ - Институт Иммунологии Минздрава России, г. Москва

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) - метод лечения атопических заболеваний, связанных с IgE-опосредованным механизмом аллергии (аллергический риноконъюнктивит сезонного и круглогодичного течения, атопическая бронхиальная астма, анафилактические реакции на яд жалящих насекомых). Метод заключается во введении в организм пациента возрастающих доз того аллергена, к которому выявлена повышенная чувствительность и который ответственен за клинические проявления заболевания у данного больного.

АСИТ начинает свою историю с 1911 г., когда под названием специфическая гипосенсибилизация данная методика была предложена Нуном и Фрименом для лечения сенной лихорадки. С накоплением данных о том, что в основе действия лежат преимущественно иммунологические механизмы, метод стали именовать специфической (аллерген-специфической) иммунотерапией. В настоящее время довольно часто термины "аллергенные экстракты" или "лечебные аллергены" заменяют на "аллергенные вакцины" ("аллерговакцины"), учитывая сходство метода с вакцинацией, т.к. введение аллергена приводит к иммунологически опосредованному повышению устойчивости организма к действию аллергена.

Преимуществом АСИТ перед всеми остальными методами лечения аллергии, является внедрение собственно в патогенез заболевания с коррекцией всех звеньев аллергического процесса, а не воздействие на уровне симптоматических проявлений. При этом положительная клиническая динамика достигается в 80 - 90% случаев.

Эффективная АСИТ приводит к изменению чувствительности пациента к данному аллергену, исчезновению или уменьшению клинической симптоматики, что, в свою очередь, позволяет снизить потребность в противоаллергических лекарственных препаратах.

Положительный эффект АСИТ сохраняется на длительный период (до нескольких лет). Эффективность метода выше при обращении пациентов в более раннем возрасте и при проведении АСИТ на ранних стадиях заболевания. Своевременно проведенная АСИТ предупреждает переход легких форм в более тяжелые и трансформацию аллергического ринита в бронхиальную астму. Клинически лечебное действие АСИТ достигается по завершении повторных 3-5 курсов лечения, но может проявиться и после первого курса.

АСИТ должна проводиться только обученными специалистами, имеющими знания по аллергологии, иммунологии, аэробиологии и опыт проведения этого лечения, в условиях специализированного аллергологического кабинета или стационара.

В настоящее время в России для АСИТ используют водно-солевые экстракты, депонированные и модифицированные формы лечебных аллергенов.

Совершенствование АСИТ направлено, с одной стороны, на снижение способности лечебных препаратов вызывать аллергические реакции при сохранении и усилении их иммуногенных свойств, а с другой стороны, на изменение способов и схем проведения этого вида терапии. Это необходимо для повышения терапевтической эффективности АСИТ и улучшения профиля безопасности лечебных форм аллергенов.

АЛЛЕГРОТРОПИНЫ - ПРЕПАРАТЫ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯДЛЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ
Л. В. Лусс, ГНЦ - Институт Иммунологии Минздрава России, г. Москва

Одним из важных результатов фундаментальных исследований в клинической аллергологии и иммунологии является создание принципиально новых лекарственных и иммуномодулирующих средств, диагностических препаратов и вакцин.

Конец ХХ столетия и начало ХХ1 века характеризуется значительным ростом заболеваний, обусловленных нарушениями в системе иммунитета. Среди них особое место занимают аллергические заболевания и иммунодефицитные состояния.

В настоящее время около четверти населения РФ страдает той или иной формой аллергии, что настоятельно диктует необходимость разработки и внедрения новых, усовершенствованных методов терапии и профилактики аллергических заболеваний.

В ГНЦ - Институте иммунологии Минздрава РФ, разработаны принципиально новые препараты для проведения аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) у больных с аллергическими заболеваниями, так называемые - аллерготропины.

Основой для создания аллерготропинов или аллерговакцин является иммуномодулятор Полиоксидоний, конъюгированный с соответствующими специфическими аллергенами.

В качестве моделей для создания аллерготропинов были выбраны самые распространенные пыльцевые аллергены, являющихся наиболее частой причиной поллиноза в средней полосе России: из группы деревьев - береза, из группы злаковых и луговых трав - тимофеевка, из группы сложноцветных - полынь. Соответственно аллерготропины получили название Берпол (Полиоксидоний плюс аллергоид пыльцы березы), Тимпол (Полиоксидоний плюс аллергоид пыльцы тимофеевки), Полпол (Полиоксидоний плюс аллергоид пыльцы полыни).

Основными этапами получения аллерготропинов являются: - выделение нативной формы пыльцевого аллергена; - создание его аллергоидной формы с помощью химической модификации; - конъюгация аллергоида с иммуномодулятором Полиоксидонием.

В экспериментальных исследованиях на мышах -гибридах (СВА? С57 BI) F1 по изучению иммуногенных свойств пыльцевых аллергенов, выявлен наиболее высокий подъем уровней IgG - антител в группе мышей иммунизированных аллерготропином, в сравнении с водно-солевыми экстрактами аллергенов (ВСА) и аллергоидами (Алд). (В.Н. Федосеева, 2001г.)

В исследованиях, проведенных в клинике ГНЦ - Института иммунологии Минздрава РФ, наряду с высокой клинической эффективностью, выявлены ряд преимуществ АСИТ аллерготропинами, в сравнении с использованием стандартных аллергенов и классических методов проведения аллерген-специфической иммунотерапии.

Прежде всего, это: более высокая безопасность, низкая реактогенность, снижение длительности проведения АСИТ за счет сокращения числа инъекций (всего 15 инъекций).

Показано, что интенсивность клинических симптомов после проведения АСИТ аллерготропином (в баллах: макс.- 21, мин. - 7), снизилась с 17,8 ± 0,9 до 6,7 ± 0,5.

Продолжительность симптомов в период палинации после проведения АСИТ аллерготропином снизилась с 46,9 ± 1,7 дней до 18,4 ± 3,8 дней.

Потребность в фармакотерапии снизилась более, чем в 2 раза.

МЕСТО АЛЛЕРГЕНОСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСЕ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
В. А. Ревякина, НЦЗД РАМН, г. Москва

Раннее начало и прогрессивный рост аллергических заболеваний у детей, неблагоприятный их прогноз, увеличение инвалидизирующих форм и летальных исходов от анафилактического шока, бронхиальной астмы, ангионевротического отека (область гортани), токсико-аллергических реакций диктует необходимость разработки и активного использования комплекса лечебных и профилактических мероприятий, направленных на устранение симптомов болезни, предупреждение их возникновения и дальнейшего расширения спектра этиологически значимых аллергенов.

Обобщен многолетний опыт применения аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) у детей с атопической бронхиальной астмой, аллергическим ринитом/конъюктивитом, дермо-респираторным синдромом. АСИТ проводилась у детей с 5 лет по классической и ускоренной схемам в условиях дневного аллергологического стационара. Использованы различные формы и способы доставки аллергенов с повторными курсами в течение 2-3 лет.

Результаты лечения зависели от спектра и уровня сенсибилизации, длительности и тяжести заболевания, продолжительности непрерывной АСИТ, общей и поддерживающей дозы аллергена, исходных клинико-функциональных (ФВД, ГРБ) и иммунологических (специфических IgE, IgG4, IL-4, IL-6) показателей.

Полученные результаты позволяют считать АСИТ как составную часть профилактического (противорецидивного) лечения аллергических заболеваний у детей, дающего возможность для достижения длительной ремиссии заболевания, сокращения приема или отмены фармакологических средств, улучшения прогноза и исхода болезни.

III. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
ПРИНЦИПЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ
Т. В. Латышева, ГНЦ - Институт Иммунологии Минздрава России, г. Москва

Одной из главных задач иммунной системы организма является защита его от инфекционных агентов. Существует ряд факторов естественного иммунитета, которые практически сразу вступают в борьбу с инфекционными агентами. Это фагоциты, естественные антитела к микроорганизмам, комплемент. Первоначально антитела, специфически взаимодействующие с антигенами были обнаружены во фракции, - глобулинов сыворотки крови. В дальнейшем идентифицировано семейство молекул, с которыми связана активность антител - иммуноглобулины. Иммуноглобулины являются важнейшими эффекторами гуморального иммунного ответа. Роль иммуноглобулинов различных классов в иммунном ответе и их защитные функции различны. Иммуноглобулины класса M. считаются антителам экстренной иммунной защиты, предохраняющими организм от бактериемии, однако, им свойственно относительно низкое сродство к антигену, и оно не возрастает в процессе иммунного ответа, что ограничивает их биологическую активность. Иммуноглобулины G -антитела, на долю которых приходится основная часть антител, обладают высоким сродством к антигену, выполняют эффекторные и регуляторные функции, обеспечивая защиту организма от микроорганизмов и их токсинов. Однако имеются некоторые биологические различия в подклассах иммуноглобулинов IgG. Классическим носителем свойств антител является Th2-зависимые IgG1 -антитела, на долю которого приходится более 50% всего количества сывороточных иммуноглобулинов. Они наиболее полно проходят фазы созревания аффинитета, обладают высоким сродством к Fc-рецепторам всех типов. Поэтому эти антитела опсонизируют клетки-мишени, активируют К-клетки, армируют макрофаг, активируют комплемент. Аналогичными свойствами обладают и Th1-зависимые IgG3-антитела. Для Ig G4-антитела не свойственно связывание комплемента, он не взаимодействует с белком А золотистого стафилококка; IgG2 -антитела плохо проникают через плаценту, образуется на действие углеводных антигенов. IgA выполняют функцию специфической локальной защиты. IgE имеет важное значение в противопаразитарной защите. Функция сывороточного IgD в настоящее время не ясна, известна лишь его роль в качестве мембранного иммуноглобулина.

Таким образом, именно IgG -антитела являются важным фактором борьбы с внутриклеточными патогенами: опсонизируя клетки, эти антитела делают их доступными для антителазависимого клеточного цитолиза и фагоцитоза, а, связываясь с макрофагами, способствуют разрушению инфицированных клеток. Они являются основным фактором нейтрализации экзотоксинов. Для их синтеза необходим определенный период времени. Поэтому использование уже готовых препаратов иммуноглобулинов в различных ситуациях представляется очень актуальным.

Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) успешно используются с лечебной и профилактической целью, в острых и хронических ситуациях. Основными показаниями к использованию ВВИГ являются врожденные иммунодефициты с нарушением антителообразования, а также вторичные синдромы иммунной недостаточности, связанные с нарушение синтеза и/или качества антител. ВВИГ могут использоваться в режиме насыщения 0,1-0,2 г/кг 2 раза в неделю до достижения уровня IgG 400-600 мг%, или в поддерживающем режиме в дозе 0,1-0,2 г/кг 1 раз в неделю.

В связи с быстрым ростом показаний к использованию ВВИГ, с выраженными различиями между разными производимыми препаратами, зависящими от методов изготовления, содержания антител и цены, а также с риском осложнений, существующих при их применении, целесообразно разрабатывать клинические показания к их использованию, определить четкие требования к качеству и эффективности этих препаратов.

ИММУНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ЦИТОКИНОВ
А. С. Симбирцев, ГНИИ особо чистых биопрепаратов Минздрава России, г. Санкт-Петербург

Цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции основных функций организма, существующую наряду с нервной и эндокринной регуляцией и связанную в первую очередь с поддержанием гомеостаза при внедрении патогенов и нарушении целостности тканей. Этот новый класс регуляторных молекул создан природой в ходе миллионов лет эволюции и обладает неограниченными возможностями для применения в качестве лекарственных препаратов. В рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных реакций. Движущей силой интенсивного изучения цитокинов всегда была многообещающая перспектива их клинического использования для лечения широко распространенных заболеваний, в том числе, рака, инфекционных и иммунодефицитных заболеваний. В России зарегистрированы несколько препаратов цитокинов, включая интерфероны, колониестимулирующие факторы, интерлейкины и их антагонисты, фактор некроза опухолей. Все препараты цитокинов могут быть разделены на природные и рекомбинантные. Природные представляют собой препараты разной степени очистки, получаемые из культуральной среды стимулированных эукариотических клеток, главным образом, клеток человека. Основными недостатками являются невысокая степень очистки, невозможность стандартизации из-за большого числа компонентов, использование в производстве компонентов крови. Видимо, будущее цитокиновой терапии связано с генноинженерными препаратами, получаемыми с применением последних достижений биотехнологии. За последние два десятилетия клонированы гены большинства цитокинов и получены рекомбинантные аналоги, полностью повторяющие биологические свойства природных молекул.

В клинической практике существуют три осн овных направления использования цитокинов:

1) цитокиновая терапия для активации защитных реакций организма, иммуномодуляции, либо восполнения недостатка эндогенных цитокинов,

2) антицитокиновая иммуносупрессивная терапия, направленная на блокирование биологического действия цитокинов и их рецепторов,

3) цитокиновая генотерапия с целью усиления противоопухолевого иммунитета или коррекции генетических дефектов в системе цитокинов.

Ряд цитокинов могут быть использованы в клинике для системного и местного применения. Системное введение оправдывает себя в тех случаях, когда нужно обеспечить действие цитокинов в нескольких органах для более эффективной активации иммунитета либо активировать клетки-мишени, расположенные в разных частях организма. В других случаях, местное применение имеет целый ряд преимуществ, так как оно позволяет достигать высокой локальной концентрации действующего начала, целенаправленно воздействовать на орган-мишень и избежать нежелательных системных проявлений. В настоящее время цитокины считаются одними из наиболее перспективных лекарственных средств для применение в клинической практике.

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ КОСТНОМОЗГОВОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
А. А. Михайлова, Институт биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, г. Москва

Иммунорегуляторные пептиды костного мозга были впервые обнаружены в середине 70-х годов российскими исследователями (Петров и др., 1975, 1978). Они получили название миелопептидов (МП). Из надосадочной жидкости культуры клеток костного мозга свиньи была выделена фракция, содержащая нативную смесь неидентифицированных МП, обладающая широким спектром биологических активностей (иммунокорригирующей, дифференцировочной, нейротропной). На основе данной фракции разработан и внедрен в медицинскую практику миелопептидный иммуномодулятор 1-го поколения Миелопид. Он эффективно применяется в клинике при лечении различных заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитными состояниями.

В 90-е годы из состава Миелопида выделены, идентифицированы и синтезированы 6 индивидуальных пептидов, каждый из которых воспроизводит одну из активностей Миелопида. На различных экспериментальных моделях с использованием проточной цитометрии, радиоизотопных, биохимических и морфологических методов исследования показано, что МП, воздействуя на определенные иммунокомпетентные клетки через лиганд-рецепторные взаимодействия, оказывают иммунорегуляторное влияние, исправляя возникшие сдвиги в иммунной системе. Следствием иммунорегуляторного действия МП являются такие конечные эффекты, как усиление сниженного под влиянием вредных факторов иммунного ответа (МП-1 - Phe-Leu-Gly-Phe-Pro-Thr), торможение роста различных типов опухолей (МП-2 - Leu-Val-Val-Tyr-Pro-Trp, МП-5 - Val-Val-Tyr-Pro-Asp), противобактериальный эффект (МП-3- Leu-Val-Cys-Tyr-Pro-Gln), индукция терминальной дифференцировки лейкозных клеток (МП-4 - Phe-Arg-Pro-Arg-Ile-Met-Thr-Pro, МП-6 - Val-Asp-Pro-Pro). Будучи низкомолекулярными эндогенными пептидными регуляторами, МП эффективны в малых дозах, действуют по природным механизмам, не вызывая побочных эффектов при их экзогенном введении в организм. На основе МП разрабатываются миелопептидные иммуномодуляторы нового поколения с известной химической структурой и механизмом действия. Наиболее продвинуты работы по разработке Серамила (иммуномодулятор с противобактериальным эффектом на основе МП-3) и Бивалена (иммуномодулятор с противоопухолевым действием на основе МП-2).

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ ТИМИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
А. А. Ярилин, ГНЦ - Институт иммунологии Минздрава России, г. Москва

Иммуномодулирующие препараты на основе пептидов тимуса можно условно разделить на три поколения. Препараты первого поколения представляли собой экстракты тимуса, обогащенные активными факторами. К ним относятся отечественные препараты Тималин, Тактивин, Тимоптин, а также ряд зарубежных препаратов. Препараты второго поколения представляют собой синтетические пептиды, воспроизводящие структуру нативных пептидов тимуса. Так, Тимопентин (Arg-Lys-Asp-Val-Tyr) представляет собой активный фрагмент тимопоэтина, соответствующий остаткам 32-36, а Тимоген - это дипептид Glu-Trp, присутствующий в свободной форме в экстрактах тимуса. Наконец, третье поколение иммуномодуляторов этой группы представляет собой синтетические пептиды, являющиеся модифицированными аналогами природных пептидов тимуса. К ним относятся Имунофан, Тимодепрессин (D-изомер Тимогена) и т.д.

Основная область клинического применения этих препаратов - иммуностимуляция при вторичной иммунной недостаточности, по преимуществую затрагивающей Т-клеточное звено иммунной системы. Препараты применяют при иммунодефицитах, сопровождающих хронические воспалительные процессы, травмы, перитонит, лучевую и химиотерапию. Они неэффективны при первичных иммунодефицитах, т.к. не способны самостоятельно обеспечивать дифференцировку Т-лимфоцитов. Поскольку установлено, что тимусные пептиды оказывают стимулирующее действие, помимо Т-клеток, на естественные киллеры и дендритные клетки, их стали применять (в сочетании с химиотерапией) для лечения злокачественных опухолей. Показано, например, что THF-g2 в сочетании с химиотерапией оказывает антиметастатический эффект при раке легкого. При клиническом использовании такого пептида, как имунофан, учитывается его антиоксидантный эффект. Наконец, оптический изомер Тимогена Тимодепрессин проявил иммунодепрессивное действие и используется для предотвращения реакции трансплантат-против-хозяина при пересадках аллогенного костного мозга.

Следует подчеркнуть, что препараты рассматриваемой группы проявляют активность лишь на фоне измененной иммунологической реактивности. Их эффект, как правило, не бывает резко выраженным. Они практически не вызывают осложнений. Эти препараты должны рассматриваться как мягкие иммуномодуляторы, и для достижения сильных иммунотерапевтических эффектов (например, противоопухолевого) необходимо их сочетание с другими лечебными воздействиями (цитокины, химиопрепараты).

перейти к оглавлению