Назад к оглавлению

ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОПРОТЕНА В ТЕРАПИИ ИНСУЛЬТОВ

Острые нарушения мозгового кровообращения (инсульты) - группа гетерогенных заболеваний, являющихся одной из основных причин смертности и инвалидизации. Постинсультные состояния характеризуются не только развитием очаговой неврологической симптоматики, но и расстройством интеллектуально-мнестических функций, а также появлением нарушений эмоциональной сферы. Следовательно, наиболее перспективным методом профилактики и лечения инсультов представляется применение препаратов, обладающих широким спектром нейропсихотропной активности и сочетающих нейропротекторное действие с влиянием на эмоциональное состояние, анксиогенез и когнитивные функции. Ранее было выявлено, что пропротен (сверхмалые дозы антител к белку S-100) обладает анксиолитическим и антидепрессивным действием, а при лечении алкогольной зависимости значительно снижает патологическое влечение к алкоголю. Цель настоящей работы: экспериментальное исследование терапевтической эффективности пропротена на моделях ишемического и геморрагического инсультов.

Противоишемическую активность пропротена изучали на модели локального фотохимического повреждения префронтальной коры головного мозга крыс. Опыты проводили на белых беспородных крысах-самцах (180-200 г.) и на крысах-самцах линии Вистар (150-250 г.). Двусторонний фокальный ишемический очаг в префронтальной коре головного мозга крыс создавали методом фотохимического тромбоза по Watson. Пропротен вводили через 1 час после фототромбоза и далее в течение 9 дней интрагастрально в дозе 2,5 мл/кг/день. На 9 день оценивали нарушение интегративной деятельности мозга по ухудшению воспроизведения условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) и проводили патоморфологическое исследование гистологических срезов головного мозга, которые окрашивали гематоксилин-эозином и крезиловым-фиолетовым по Нисслю.

Двустороннее ишемическое повреждение префронтальных отделов лобной коры головного мозга у контрольных крыс приводит к стойкому нарушению выполнения УРПИ, выработанных до фототромбоза, при этом значительно (в 1,8 раза; p<0,05) снижается латентный период (ЛП) рефлекса. В результате курсового введения пропротена животным после фототромбоза ЛП УРПИ составил 283 сек., что достоверно (p<0,05) превышает (в 2,2 раза) показатель ишемизированных животных. При введении пирацетама (200 мг/кг) или кавинтона (4 мг/кг) эффект был выражен в меньшей степени. Пирацетам увеличивал латентное время рефлекса в 1,2 раза (p<0,05), а кавинтон - в 1,25 раза (p<0,05) по сравнению с показателями животных, не получивших лечение после фототромбоза.

Пропротен, вводимый в течение 9 дней после ишемии, оказывал позитивное влияние на ткань мозга, восстанавливая повреждения как в зоне некроза, так и в перифокальной зоне. Под влиянием препарата было снижено количество кист, наблюдалось меньшее количество гиперхромных нейронов и увеличение числа нормальных нейронов с ядрами. В перифокальной зоне под влиянием препарата улучшалось состояние лейкоцитарного вала по сравнению с контрольными данными после ишемии; после введения пропротена отмечено значительно меньшее в количественном отношении число лейкоцитов.

Моделирование интрацеребральной посттравматической гематомы проводили на беспородных крысах-самцах весом 200-250 г. по методике Макаренко А.Н. Пропротен (2,5 мл/кг) вводили интрагастрально ежедневно в течение 14 дней. Динамику развития интрацеребральной геморрагической травмы исследовали на 1-е, 3-е, 7-е и 14-е сутки после операции (контроль - ложнооперированные животные). Оценивали неврологический статус по шкале McGrow в модификации Ганнушкиной И.В., мышечный тонус в тесте подтягивания на горизонтальной проволоке и в тесте вращающегося стержня, нарушение когнитивных функций по выработке УРПИ и эмоциональный статус в приподнятом крестообразном лабиринте и открытом поле. В качестве препарата сравнения использовали нимодипин (0,1 мг/кг), вводимый по той же схеме.

Геморрагический инсульт вызывал гибель 50% животных на 14 день после операции. Пропротен полностью предотвращал гибель животных. В результате применения нимодипина гибель животных снизилась только на 10%.

Позитивное влияние пропротена и нимодипина на динамику неврологических нарушений было отмечено практически во все сроки эксперимента и достигло максимума к 14 суткам. Пропротен достоверно снижал вялость, замедленность движений, слабость конечностей и нарушения мышечного тонуса, вызванные геморрагическим повреждением.

В результате геморрагического повреждения мозга на 7 сутки ЛП УРПИ уменьшился в 2,3 раза (p<0,05), а процент животных не зашедших в темную камеру с 70% до 22% (p<0,05). Пропротен и нимодипин оказывали отчетливое антиамнестическое действие восстанавливая вышеуказанные показатели до уровня интактных животных на 7 сутки эксперимента. Эффект пропротена сохранялся и на 14 сутки, в то время как действие нимодипина регистрировалось только на 7 сутки эксперимента.

В приподнятом крестообразном лабиринте пропротен достоверно (p<0,01) увеличивал время, проведенное в открытых рукавах, и число заходов в открытые рукава по сравнению с животными после инсульта, что свидетельствует о способности пропротена устранять анксиогенные проявления поведения животных, возникающие после инсульта. В отличие от пропротена нимодипин не обладал выраженной способностью устранять эмоциональные расстройства, вызванные геморрагическим повреждением мозга.

Предыдущие исследования показали участие ГАМК-ергической системы в реализации анксиолитического эффекта пропротена. Механизм нейропротекторного действия пропротена также, скорее всего, опосредован влиянием на ГАМК-ергическую систему и усилением защитных тормозных влияний ГАМК в ЦНС. Кроме того, нейропротекторное действие пропротена может быть обусловлено, выявленным ранее влиянием пропротена на процессы перекисного окисления липидов.

Таким образом, пропротен оказывает выраженный защитный эффект как при ишемии мозга, вызванной фототромбозом, так и при поражениях мозга в результате геморрагического инсульта. По эффективности пропротен не уступает эталонным препаратам сравнения пирацетаму, кавинтону и нимодипину. Следует отметить, что в отличие от вышеперечисленных лекарственных средств пропротен уменьшает выраженность нарушений эмоциональной сферы и устраняет страх, тревогу, депрессивноподобное состояние. Проведенное патоморфологическое исследование подтвердило, что пропротен положительно влияет на сохранность мозговой ткани в постинсультном периоде и обладает отчетливым нейропротекторным эффектом. Полученные данные позволяют рассматривать пропротен в качестве перспективного средства лечения и профилактики инсультов гетерогенной природы.